Cytomegalo virus trong ghép thận

Cytomegalo virus luôn là nguy cơ gây biến chứng và tử vong đối với bệnh nhân ghép thận. Thể tiềm tang rất hay gặp. Việc chẩn đoán và điều trị kịp thời và có hiệu quả là nhiệm vụ hàng đầu trong khi chờ đợi tìm ra một vaccin thích hợp đối với loại virut này.

Cytomegalo virus

Cytomegalovirus(CMV) hay gây bệnh cho người, cụ thể 0.5%-2.5% trẻ sơ sinh và 50%người lớn mắc bệnh.CMV là nguyên nhân lớn nhất gây dị tật bẩm sinh do virus.CMV càng trở nên nguy hiểm dối với các bệnh nhân suy giảm miễn dịch, đặc biệt là sau khi ghép thận.

Năm 1956 SmithM.G đã phân lập CMV từ tuyến nước bọt và thận của hai đứa trẻ chết do các mảnh xâm nhập của CMV. Thoạt tiên người ta đặ tên cho CMV là virus của tuyến nước bọt. Weller (1960) dung danh từ CMV. Klemola và Kaarrianinen đã mô tả bệnh tăng bạch cầu đơn nhân do CMV(1965) cùng năm ấy người ta phát hiện CMV ở một bệnh nhân được ghép thận

Virus học về CytomegaloVirus:

CMV thuộc nhóm virus herpes và thuộc họ Herpesviridae. Hiện nay được biết có 8 loại virus herpes người (HHV) được chia làm 3 nhánh:

pha-herpesvirinae bao gồm virus simplex người 1 và 2(HSV) và virus Zoster thủy đậu
Beta-herpesvirinar  bao gồm CMV, HHV6, HHV7
Gamma-herpesvirinae bao goòm virus Epstein-Barr(EBV) và HHV8

Về hình thái khó phân biệt virus herpes thuộc loại nào.

Một đơn vị virus đầy óc hình đa cạnh với đường kính là 150-200nm (1nm=10E(-9) m) gồm có một nhân và một bao capsit và một vỏlà một phân tử AND có hai chuỗi 64nm. Ít có sự tương ứng về gen CMV người và CMV các sinh vật khác. Bao cápit có đường kính là 1100 nm và gồm 162 protein cápomar. Lớp vỏ chứa lipoprotein giúp phân loại các chủng CMV, đồng thời được sử dụng để tiến sâu vào tế bào của virus và dung làm đích cho ccs kháng thể làm cho virus mất hoạt tính.

CMV là một viếu không bền vững, dễ bị mất hoạt tính trong dung môi lipid, pH<5. Sức nóng 37oC trong 1 giờ hoặc 56oC trong 30 phút, hoặc ánh sáng cực tím trong 5 phút. CMV có thể sống sót trong nhiều giờ ở môi trường bên ngoài. CMV có thể giữ ở 4oC trong nhiều ngày mà không mất khả năng gây bệnh, hoặc giữ ở -70oC trong nhiều tháng mà vẫn có thể gây bệnh, ở -190oC (nito hoá lỏng) có thể giữ vĩnh viễn được.

Bạch cầu và các tế bào CD-13 dương tính là những nơi chứa chủ yếu CMV mặc dù nó tồn tại tiềm tang trong phần lớn các mô của cơ thể. Virus xâm nhập vào tế bào của cơ thể chủ bằng cáh hoà đồng vỏ của virus với màng tế bào của chủ hay bằng con đường thực bào. Các phần tử gây bệnh của virus có thể được phát hiện sau vài ngày xâm nhập cơ thể chủ bằng kính hiển vi, ngay cả  khi virus chưa được tập hợp hoàn chỉnh. Các phần tử virus đựoc hình thành và tập hợp ở nhan và xuyrn qua màngnhân để tiến đến lưới trans-golgi. Các phần tử virus trở nên dễ gay bệnh sau khi tạo thành glycoprotein B(gB) ở vị trí furin. Fuirn là một protein convertase nằm trong lưới trans-Golgi, có khả năng tác nhiều loại protein bao gồm các tác nhân phát triển, các protease của náu và các hệ thống bổ thể, các metalloproteinase, các receptor, các ngoại độc tố vi khuẩn, các glycổptein của vỏ virus. gB là sản phẩm chủ yếu của vỏ CMV người. Thành phần này có thể được dung để sản xuất vaccin vì các phần tử virus không hoàn chỉnh  không thể gây bệnh được.

CMV sau khi nhân kên có thể sản xuất 3 loại kháng nguyên: kháng nguyên “tức thì”, kháng nguyên “sớm” kháng nguyên “muộn”

Kháng nguyên “tức thì” xuất hiện ở nhân tế bào bị nhiều CMV sau 1 đến 3 giờ và tồn tại lâu dài một cách tiềm tàng. sản phẩm của gen kháng nguyên “tức thì” chỉ huy động thời gen của virus và gen của tế bào. Các kháng nguyên “sớm” xuất hiện ở bào tương hay màng sau 3 gồ khi nhiễm bệnh. sản phẩm của kháng nguyên “sớm” chi phối tổng hợp ADN của virus. Kháng nguyên “muộn” xuất hiện ở nhân và bài tưong sau 6-24 gìơ bị nhiễm. CHỉ cí các sản ohẩ của gen kháng nguyên “muộn” chỉ huy sản xuất các protein có cấu trúc ADN hoàn chỉnh của nhân và bao của virus trong khi hai kháng nguyên “tức thì” và “sớm” xuất hiện  trước khi ADN được tổng hợp, Các thuốc kháng virus như ganciclovir, foscarrner và cidovỉ cản trở sự tônge hợp ADN của CMV. Vì  vật theo dõi diễn biến của các kháng nguyên “muộn” có giá trị  hơn theo dõi các  kháng nguyên “tức thì” “và kháng nguyên “sớm” trong việc đánh giá hiệu quả điều trị CMV.

Các kháng nguyên CMV còn có cá tác động khác.Sản phẩm của gen “tức thì” tăng điều hoà phiên mã và biểu lộ interleukin-2(IL-2) và receptor IL-2, đồng  thời ngăn cản tác động ức chế của cyclosporine trên sự phiên mã của gen IL-2. Tác động này có thể xảy ra là do có sẹ duy trì hoạt động cuủa yếu tố nhân NF-KB và do sự tăng hoạt hoá các tác nhân khởi động có chứa NF-KB. Các sản phẩm của các gen “tức thì” cà spư,s còn tăng điều hoà sẹ két idnhs nội bào của phân tưe 1 và kháng nguyên 3 của tế bào lympho hoạt động. Các thuốc ganciclovir và foscarnet không ngăn cản hiện tượng trên đây mà còn làm tăng thêm. Do vậy nhiễm CMV làm tưng hoạt hoá các tế bào nội mô. Và hậu thải ghép mặc dầu điều trị CMV với ganciclovir và foscarnet có hiệu quả. CMV còn tạo thêm mộ số cơ chế gây cản trở sự bảo vệ của cơ thể chủ. Một trong các cơ chế đó là giảm điều hoà sự biểu lộ các phân tử lớp 1 của phức hợp chủ yếu hoà hợp mô(MHC) làm cản trở sự nhận biết của  các tế bào lympho. T độc. Các protein của CMV người còn ức chế vận chuyển các kháng nguyên được xử lý, giữ lại các phân tử lớp I của MHC trong lưới nộ nguyên sinh và tái sinh để trả lại cho bào tương các chuỗi năng của lớp I MHC. Thiếu các phân tử lớp I MHC đáng lẽ các tế bào nhiễm CMV sẽ bị các tế bào diệt tự nhiên(NK) tiêu huỷ nhưng các tế bào nhiễm CMV lạo biểu lọ phân tử gpUL 18 tưong ứng với các phân tử lớp I MHC. Hơn nữa CMV còn có một kháng nguyên gpUL 40 có kẳnng tăng điều hoà phân tử HLA-E thuộc lớp I không kinh điển MHC. Phân tử HLA-E ức chế tác động của tế vào NK bằng cách gắn kết với receotor lectintip C trên tế bào NK. Sau cùng CMV sản xuất một phân tử tương tự IL-10 , có khả năng ức chế tổng hợp cytokin và làm mất vai trò trình diệnvà đồng đáp ứng miễn dịch của đạo thực bào .

CYTOMEGALOVIRUS TRONG GHÉP THẬN:

CMV có thể được phân lập từ trong nước bọt, nước mắt, nước ối, máu, sữa, tinh dịch, dịch âm đạo, nước tiểu, phân do đó các đường lây là từ mẹ sang con, do ăn uống, do sinh hoạt tình dục, truyền máu  và đặc biệt là ghép tạng.Ở bệnh nhân được ghép thận tỉ lệ nhiễm CMV có triệu chứng là 20%-60% dễ gây biến chứng và tử vong. Tỉ lệ này đựơc giảm đi nếu bệnh nhân thức thận không dùng các thuốc kháng lỵmpho dùng mycophenolat liều cao hoặc mycophenolat kết hợp với tacrolimus mà không điều trị thuôc kháng virus dự phòng.Thoạt tiên người ta lo sợ nhiễm CMV đối với cặp cho D và nhận R là CMV D+R- đối với CMV vì nguy cơ nhiễm bệnh nguyên phát trong 3 tháng đầu sau ghép thận. Tuy nhiên theo nhiều công trình nghiên cứu sau 3 năm đựoc ghép thận cá cặp D+R+ có tiên lượng kém phát triển hơn về thời gian sống của thận ghép cũng như của bệnh nhân. Nguyên nhân chưa đựơc làm rõ nhưng có thể là do có nhiều loại CMV và bệnh nhân được ghép thận dễ bị phơi nhiễm với tái hoạt của các chủng CMV tiềm tàng của người cho và người nhận. CMV tạo điều kiện để gây thải ghép, đặc biệt ở thể tiềm tàng. Nhiễm CMV “muộn” thường gặp và đe doạ thải ghép.

CMV được biết đến như một nguy cơ vừa gây xơ vữa động mạch vừa gây thải ghép mạn. Do đó nhiều bệnh nhân  đã chết vì bệnh tim mạch. Thải ghép mạn thường kèm theo xơ dày lớp nội mạc của động mạch. CMV gây tăng sản lớp nội mạc máu bằng cách hạn chế tác dụng chống tăng tăng sinh của p53 (Speri1994). CMV cũng tạo hiện tượng di chuyển các tế báo cơ trơn (SMC) vào nội mạc nhờ mã hoá một chemokin receptor US  28 thông qua vai trò của tryosin kináe để biểu lộ (Streblow 1999). Tế bào cơ trơn của động mạch cũng có thể gây xơ vữa động mạch bằng cách oxy hoá lipoprotein tỉ trọng thấp (Zhou 1996).Thời gian sống của những cặp cho và nhận D+/R+ cũng không kéo dài là vì bị viêm cầu thận do CMV. Thể viêm cầu thận hay gặp là hội chứng tan huyết urê  máu cao/ bệnh mao mạch tắc mạch. Sau cùng CMV gây hẹp động mạch thận sau ghép. Tóm lại, tác hại gián tiếp cảu CMV trên mạch máu có phần nguy hiểm hơn là tác hại của chính bệnh CMV gây nên cho bệnh nhân và thận ghép

CHẨN ĐOÁN NHIỄM CMV:

Các phương pháp chẩn đoán CMV dựa vào phát hiện các mảnh CMV trong tế bào, nuôi cấy virus và các xét nghiệm huyết thanh. ELISA là phương pháp thường được sử dụngdeer tìm lgG và lgM.
Những phương pháp xét nghiệm mới bao gồm: shell vial asay, pp65 antigenemia assay, PCR và hybrid-capture ARN-AND hybbridization assay. Tuy nhiên phương pháp định tính CMV – PCR byffy-coat specimens được sử dụng nhiều hơn cả.

ĐIỀU TRỊ NHIỄM CMV:

Trước hết tránh sự đọ chéo lệch, nghĩa là người cho dương tính, người nhận âm tính về CMV. Khi phát hiện CMV, thuốc cần sử dụng trước tiền là ganciclovir, vì thuốc này điều trị đặc hiệu các tế báo nhiễm CMV có chứa phosphookináe, một sản phẩm của ghen YL97 CMV. Protein này có khả năng phosphoryl hoá ganciclovir thành một nửa có hoạt tính chống CMV, EBV và HSV. Nếu đêm so sánh thì acyclovir chỉ có hoạt động chống CMV. Đây là điều quan trọng vị các thương tổn của HSV thường kèm theo sự tái  hoạt tính cảu CMV và EBV. Liều sử dụng ganciclovir là 5mg/kg tiêm tĩnh mạch 12 giờ một lần trong 21 ngày. Việc điều nhiễm khuẩn va viêm võng mạc đạt hiệu quả cao, trong khi kết quả  kém hơn khi có viêm phổi hoặc về tiêu hoá. Foscarnet cóthể gây độc với thận va chi nên dùng khi có kháng với ganvciclovir. Cidofovir cùngđộc với thận, vì vậy cần kết hợp với  probenecid. Có thể dùng ganciclovir với liều lượng thấp để đềphòng khi phải dùng các thuộc kháng lympho để ngăn ngừa thải ghép. Ganciclovir cũng có thể dùng khi có triệu chứng nhiễm bệnh hay khi nuôi cấy dương tính, khi PCR cho kết quả rõ rệt. Hiện nay các nghiên cứu về Ig cường miễn dịch CMV(cytogam). Valacyclovir và Valganciclovir cũng đang sử dụng. Vaccin sử dụng một tiểu đơn vị gB cũng đang  trong  giai đoạn nghiên cứu. Một chất ức chế chọn lọc furin với một loại gần giống alpha1-antitrypsin có tên gọi alpha1-PDX, phá vỡ vỏ protein của CMV cũng đang đựơc nghiên cứu. Sự đề kháng với thuốc ganciclovir rất ít gặp.Nguyên nhân kháng là do có sự đột biến các gen UL97(phosphotransrase) và gen UL54(DNA polimerase). Đề kháng gặp invivo đối với ganciclovir là do thiếu phosphorryl hoá, vì thuốc này có khả năng ức chế DNA polimerasa của CMV.

Kết luận: CMV luôn là nguy cơ gây biến chứng và tử vong đối với bênh nhân ghép thận. Thể tiềm tàng rất hay gặp. Việc chẩn đoán và điều trị kịp thời có hiệu quả là nhiệm vụ hàng đầutrong khi đang chờ đợi một vaccin thích hợp đối với CMV.

(Theo Tạp chí thông tin y dược )