BASTEVIR: Điều trị nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính (HBV)

Thành phần công thức thuốc: Mỗi viên nén bao phim chứa:
Thành phần dược chất: Entecavir monohydrat tương ứng với entecavir…….....0,5mg
Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, microcrystallin cellulose, natri starch glycolat, magnesi stearat, opadry white, dầu thầu dầu.

Dạng bào chế: Viên nén bao phim
Mô tả dạng bào chế: Viên nén hình trụ, bao phim màu trắng, mặt viên nhẵn, thành và cạnh viên lành lặn. 
 

Hấp thu
- Nồng độ đỉnh của entecavir trong huyết tương ở những người khỏe mạnh đạt được trong khoảng 0,5-1,5 giờ sau khi uống.
Sinh khả dụng tuyệt đối chưa được xác định. Dựa vào lượng thuốc nguyên vẹn bài tiết qua thận, ước tính sinh khả dụng sinh học ít nhất là 70%. Có sự tăng Cmax và AUC theo liều khi dùng nhiều liều khác nhau từ 0,1-1 mg. Trạng thái ổn định đạt được từ 6 đến 10 ngày sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày với độ tích lũy khoảng gấp đôi. Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định lần lượt là 4,2 và 0,3 ng/ ml đối với liều 0,5 mg, và 8,2 và 0,5ng/ ml tương ứng với liều 1 mg.
- Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu qua đường uống: Uống 0,5 mg entecavir cùng một bữa ăn bình thường có độ béo cao (945 kcal, 54,6 g chất béo) hoặc bữa ăn nhẹ (379 kcal, 8,2 g chất béo) dẫn đến làm chậm sự hấp thu (1,0-1,5 giờ khi no so với 0,75 khi đói) làm giảm Cmax 44%-46% và giảm AUC 18%-20%.
Cmax và AUC thấp hơn khi dùng chung với thức ăn không được coi là có liên quan đến lâm sàng ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc nucleosid nhưng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hấp thu thuốc ở bệnh nhân đề kháng với lamivudin.
Phân bố
- Dựa vào dược động học của entecavir sau một liều uống, thể tích phân bố biểu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều này cho thấy entecavir được phân bố nhiều vào mô.
- Trên in vitro, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết thanh của người.
Chuyển hóa
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay một chất cảm ứng hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP450).
Sau khi uống 14C-entecavir, không thấy các chất chuyển hóa dạng oxy hóa hoặc acetyl hóa và  một lượng nhỏ các chất chuyển hóa giai đoạn II (các chất liên hợp glucuronid và sulfat). 

Thải trừ
Entecavir được đào thải chủ yếu qua thận với lượng thuốc không chuyển hóa thu hồi được trong nước tiểu trong trạng thái ổn định khoảng 75% liều được dùng. Độ thanh giải thận không phụ thuộc vào liều dùng và dao động từ 360-471 ml/phút, điều này cho thấy entecavir đã qua cả hai quá trình lọc cầu thận và phân tiết tiểu quản.
Sau khi đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm số mũ bậc 2 với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 128-149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát được là gần gấp đôi khi dùng liều 1 lần/ngày, điều này cho thấy thời gian thải trừ tích lũy thực sự là khoảng 24 giờ.
Suy gan: Các thông số dược động học ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng cũng tương tự như ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Suy thận: Sự đào thải entecavir giảm khi độ thanh thải creatinin giảm. Một khoảng thời gian 4 giờ thẩm tách máu đã loại ra khoảng 13% liều thuốc, và 0,3% được loại bỏ bằng CAPD. Dược động học của entecavir sau khi dùng liều đơn 1 mg trên bệnh nhân (không có nhiễm viêm gan B mạn tính) được thể hiện trong bảng dưới đây:

Sau ghép gan: Mức phơi nhiễm với entecavir ở những bệnh nhân ghép gan bị nhiễm HBV dùng liều ổn định ciclosporin A hoặc tacrolimus (n = 9) gấp 2 lần so với mức phơi nhiễm ở những người khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Chức năng thận bị thay đổi đã góp phần làm tăng entecavir ở những bệnh nhân này. Khả năng có sự tương tác về dược động học giữa entecavir và cyclosporin A hay tacrolimus chưa được chính thức đánh giá. Chức năng thận phải được theo dõi một cách cẩn thận cả trước lẫn trong quá trình điều trị bằng entecavir trên những bệnh nhân được ghép gan đã dùng hay đang dùng thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như cyclosporin hay tacrolimus.

Giới tính: AUC ở phụ nữ cao hơn 14% so với nam giới, do sự khác biệt về chức năng và khối lượng của thận. Sau khi điều chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và trọng lượng cơ thể, không có sự khác biệt đáng kể về giới tính đối với entecavir về mặt dược động học.

Người cao tuổi: Ảnh hưởng của tuổi tác trên dược động học của entecavir đã được đánh giá bằng cách so sánh các đối tượng người cao tuổi ở độ tuổi 65-83 (nữ tuổi trung bình 69 tuổi, nam giới 74 tuổi) với đối tượng trẻ ở độ tuổi từ 20-40 tuổi (nữ tuổi trung bình 29 tuổi, nam 25 tuổi). AUC ở người cao tuổi cao hơn 29% so với người trẻ tuổi, chủ yếu là do sự khác biệt về chức năng và khối lượng của thận. Sau khi điều chỉnh sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và trọng lượng cơ thể, người cao tuổi có AUC cao hơn 12,5% so với người trẻ tuổi.

Phân tích dược động học trên các bệnh nhân từ ở độ tuổi 16-75 cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tuổi tác đối với entecavir về mặt dược động học.
Chủng tộc: Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học. 

Entecavir thuộc nhóm thuốc kháng vi rút, chất ức chế sao chép nucleosid và nucleotid reverse transcriptase inhibitors, có mã ATC: J05AF10.
Cơ chế tác dụng:
Entecavir, một chất tương tự nucleosid guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase, được phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng triphosphat có hoạt tính với thời gian bán thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên deoxyguanosin triphosphat, nên về mặt chức năng entecavir triphosphat ức chế được cả 3 hoạt tính của HBV polymerase (men sao chép ngược):
- Cung cấp base.
- Sao chép ngược chuỗi âm tính từ mARN trước gen.
- Tổng hợp chuỗi dương tính của HBV DNA.
Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (Ki) đối với DNA polymerase của HBV là 0,0012μM. Entecavir triphosphat là chất ức chế yếu DNA polymerase của tế bào (alpha), (beta), (delta) với giá trị Ki trong khoảng 18 đến 40μM và DNA polymerase ty lạp thể (gamma) với giá trị Ki  > 160μM.
Hoạt tính kháng vi rút: Entecavir ức chế sự tổng hợp HBV DNA (giảm 50%, EC50) tại nồng độ 0,004 μM trên tế bào HepG2 ở người nhiễm HBV thể hoang dại. Giá trị EC50 trung bình của entecavir chống LVDr HBV (rtL180M và rtM204V) là 0,026 μM (khoảng 0,010-0,059 μM). Các vi rút tái tổ hợp mã hóa các thay thế kháng adefovir ở rtN236T hoặc rtA181V vẫn hoàn toàn nhạy cảm với entecavir.
Một phân tích về hoạt động ức chế của entecavir chống lại sự phân lập HIV-1 trên lâm sàng sử dụng nhiều tế bào và điều kiện khảo sát đã cho thấy các giá trị EC50 dao động từ 0,026 đến > 10 μM; các giá trị EC50 thấp hơn đã được quan sát thấy khi mức độ vi rút giảm được sử dụng trong khảo sát. Trong nuôi cấy tế bào, entecavir được chọn để thay thế M184I ở nồng độ μM, được xác định có tác dụng ức chế ở nồng độ entecavir cao. Các biến thể HIV có chứa các thay thế M184V cho thấy mất nhạy cảm với entecavir.
Trong các thử nghiệm kết hợp HBV trong nuôi cấy tế bào, abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir hoặc zidovudin không đối kháng với tác dụng chống HBV của entecavir ở nhiều nồng độ. Trong các thử nghiệm chống vi rút HIV, entecavir ở nồng độ μM không đối kháng với hoạt động chống HIV trong nuôi cấy tế bào của 6 thuốc dạng nucleosid (Nucleotid Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs)  hoặc emtricitabin.
Sự kháng thuốc trong nuôi cấy tế bào: Liên quan đến HBV thể hoang dại, vi rút LVDr chứa các thay thế rtM204V và rtL180M trong phiên mã sao chép ngược cho thấy giảm nhạy cảm với entecavir 8 lần. Sự kết hợp các acid amin ETVr thay thế cho rtT184, rtS202 hoặc rtM250 làm giảm tính nhạy cảm của entecavir trong nuôi cấy tế bào. Các thay thế quan sát được ở các phân lập lâm sàng (rtT184A, C, F, G, I, L, M hoặc S; rtS202 C, G hoặc I và/ hoặc rtM250I, L hoặc V) tiếp tục giảm nhạy cảm với entecavir từ 16-741 lần so với loại vi rút thể hoang dã. Các thay thế ETVr cho rtT184, rtS202 và rtM250 đơn độc chỉ có tác động vừa phải lên tính nhạy cảm của entecavir và không quan sát thấy khi không có các thay thế LVDr trên hơn 1000 bệnh nhân. Kháng thuốc được xác định do giảm liên kết với chất ức chế dẫn đến biến đổi men sao chép ngược HBV polymerase, và kháng HBV làm giảm khả năng nhân bản trong nuôi cấy tế bào.
 

Điều trị nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính (HBV) ở người lớn:
+ Xơ gan còn bù và có bằng chứng về sự nhân lên của vi rút, tăng nồng độ alanin aminotransferase huyết thanh (ALT) và các bằng chứng về viêm thể hoạt động và / hoặc xơ hóa.
+ Xơ gan mất bù.
+ Bệnh viêm gan B đề kháng với lamivudin.
- Điều trị nhiễm HBV mạn tính ở bệnh nhân nhi chưa điều trị với nucleosid từ 2 đến 18 tuổi bị xơ gan còn bù, có bằng chứng về sự nhân lên của vi rút và tăng nồng độ ALT huyết thanh, hoặc các bằng chứng về viêm ở mức độ từ vừa phải đến nặng và/ hoặc xơ hóa. 
 

Cách dùng: Thuốc dùng đường uống.

Liều dùng: Việc điều trị cần được bắt đầu bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong việc điều trị viêm gan B mạn tính.

Bệnh nhân bị xơ gan còn bù

Bệnh nhân chưa điều trị với nucleosid: Liều khuyến cáo ở người lớn: 0,5 mg x 1 lần/ ngày.

Thời gian dùng thuốc: có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Bệnh nhân đề kháng với lamivudin (có bằng chứng bị nhiễm vi rút viêm gan B trong máu khi đang dùng lamivudin hoặc có đột biến kháng thuốc lamivudin):

Liều khuyến cáo ở người lớn: 1 mg x 1 lần/ ngày. Thời gian dùng thuốc: uống vào lúc đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp). Nếu có đột biến kháng thuốc lamivudin, nên dùng phối hợp entecavir với một thuốc kháng vi rút khác (không có kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir).

Bệnh nhân bị xơ gan mất bù

Liều khuyến cáo cho người lớn: 1 mg x 1 lần/ ngày.

Thời gian dùng thuốc: uống vào lúc đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).

Thời gian điều trị Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Việc ngừng điều trị có thể được xem xét ở những trường hợp sau:

- Người lớn có HBeAg dương tính, việc điều trị nên được tiến hành ít nhất đến 12 tháng sau khi có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBe (HBeAg và HBV DNA giảm và xuất hiện anti-HBe trên hai mẫu huyết thanh liên tục ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho đến khi có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBs, hoặc khi hiệu quả điều trị giảm.

- Người lớn có HBeAg âm tính, nên điều trị ít nhất cho đến khi có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc khi hiệu quả điều trị giảm. Với điều trị kéo dài hơn 2 năm, nên đánh giá lại thường xuyên để xem xét liệu pháp điều trị có còn thích hợp cho bệnh nhân không. Bệnh nhân bị suy gan hoặc xơ gan: việc ngừng điều trị không được khuyến cáo.

Trẻ em

Việc điều trị entecavir cho trẻ em cần được cân nhắc kỹ lưỡng tùy từng trường hợp và phải tuân theo các hướng dẫn điều trị bệnh cho trẻ em hiện nay. Lợi ích của việc ức chế vi rút kéo dài khi dùng thuốc phải được cân nhắc so với nguy cơ điều trị kéo dài, bao gồm cả việc kháng vi rút viêm gan B.

Nồng độ ALT huyết thanh nên được tăng lên liên tục ít nhất 6 tháng trước khi điều trị bệnh xơ gan còn bù ở trẻ em do HBeAg dương tính viêm gan B mạn tính và ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân trẻ em có HBeAg âm tính.

Trẻ em có trọng lượng cơ thể ít nhất 32,6 kg:

Với trẻ em có trọng lượng cơ thể ít nhất là 32,6 kg, nên dùng một viên 0,5 mg/ ngày, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Trẻ em có trọng lượng cơ thể dưới 32,6 kg:

Nên dùng entecavir dạng dung dịch uống.

Thời gian điều trị cho trẻ em:

Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Theo hướng dẫn thực hành nhi khoa hiện nay, việc ngưng điều trị có thể được xem xét ở những trường hợp sau:

- Trẻ em có HBeAg dương tính, việc điều trị nên được thực hiện ít nhất 12 tháng sau khi không phát hiện được HBV DNA và có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBeAg (HBeAg giảm và phát hiện anti-HBe trên hai mẫu huyết thanh liên tục ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho đến khi có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc khi hiệu quả điều trị giảm. Nên theo dõi nồng độ ALT và HBV huyết thanh thường xuyên sau khi ngừng điều trị.

- Trẻ em có HBeAg âm tính, nên điều trị cho đến khi có hiện tượng chuyển đảo huyết thanh HBs hoặc khi hiệu quả điều trị giảm.

Trẻ em bị suy thận, suy gan: Dược động học ở bệnh nhân trẻ em suy thận và suy gan vẫn chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân cao tuổi: Không bắt buộc phải điều chỉnh liều lượng theo tuổi. Liều cần được điều chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân.

Giới tính và chủng tộc: Không bắt buộc phải điều chỉnh liều lượng dựa trên giới tính hoặc chủng tộc.

Bệnh nhân suy thận: Sự thải trừ entecavir giảm đi khi độ thanh thải creatinin giảm (xem phần Đặc tính dược động học). Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/ phút, bao gồm cả những người thẩm tách máu hoặc chạy thận nhân tạo liên tục (CAPD). Nên giảm liều hàng ngày bằng dung dịch uống entecavir. Trong trường hợp không có entecavir dạng dung dịch uống, liều có thể được điều chỉnh bằng cách tăng khoảng cách giữa các liều. Việc điều chỉnh liều được đề xuất dựa trên phương pháp ngoại suy từ số lượng dữ liệu còn hạn chế và sự an toàn, hiệu quả của chúng chưa được đánh giá lâm sàng. Vì vậy, việc đáp ứng của thuốc với vi rút cần được theo dõi chặt chẽ.

* Đối với liều < 0,5mg, nên dùng dung dịch uống entecavir. ** Thẩm tách máu (dùng entecavir sau khi thẩm tách máu) hoặc thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD).

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan.

Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng thuốc: Xử lý thuốc trước khi sử dụng: - Chú ý khi ra lẻ thuốc phải cho thuốc vào bao bì riêng biệt để tránh nhầm lẫn với các loại thuốc khác. Xử lý thuốc sau khi sử dụng: - Thuốc đã dùng hết (vỉ thuốc khi đã dùng xong) hoặc thuốc không dùng hết phải được thu gom và xử lý theo đúng quy định.

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân mắc bệnh xơ gan còn bù, phản ứng bất lợi thường gặp nhất có thể có với entecavir là nhức đầu (9%), mệt mỏi (6%), chóng mặt (4%) và buồn nôn (3%) . Các đợt trầm trọng hơn của bệnh viêm gan xảy ra trong và sau khi ngừng điều trị bằng entecavir cũng đã được báo cáo.
Các phản ứng bất lợi được cho là ít nhất có liên quan đến điều trị entecavir được liệt kê theo hệ thống cơ quan của cơ thể. Tần suất được chia thành các loại: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10); thường gặp (1/100 ≤ ADR <1/10); ít gặp (1 / 1.000 ≤ ADR <1/100); hiếm gặp (1 / 10.000 ≤ ADR <1 / 1.000). Trong mỗi nhóm tần số, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần.
- Rối loạn hệ thống miễn dịch (hiếm gặp): Phản ứng phản vệ.
- Rối loạn tâm thần (thường gặp): Mất ngủ.
- Rối loạn hệ thần kinh (thường gặp): Nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ.
- Rối loạn dạ dày-ruột (thường gặp): Nôn mửa, tiêu chảy, buồn nôn, chứng khó tiêu.
- Rối loạn gan mật (thường gặp): Tăng transaminase.
- Rối loạn da và mô dưới da (ít gặp): Phát ban, rụng tóc.
- Rối loạn chung (thường gặp): Mệt mỏi.
Các trường hợp nhiễm toan lactic đã được báo cáo, thường kèm theo xơ gan mất bù hoặc các trường hợp nghiêm trọng khác.
Điều trị sau 48 tuần: việc tiếp tục điều trị bằng entecavir trong thời gian trung bình là 96 tuần không cho thấy bất kỳ dấu hiệu an toàn mới nào.
Trẻ em
Sự an toàn của entecavir dùng ở trẻ em từ 2 tuổi đến dưới 18 tuổi dựa trên hai thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính: một thử nghiệm dược động học giai đoạn 2 (nghiên cứu 028) và một thử nghiệm giai đoạn 3 (nghiên cứu 189). Những thử nghiệm này nghiên cứu trên 195 bệnh nhân chưa điều trị với nucleosid có HBeAg dương tính được điều trị với entecavir trong thời gian trung bình là 99 tuần. Các phản ứng bất lợi quan sát thấy ở trẻ em điều trị bằng entecavir phù hợp với những nghiên cứu lâm sàng khi dùng entecavir ở người lớn.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác
Bệnh nhân suy gan: nghiên cứu độ an toàn của entecavir trên bệnh nhân xơ gan mất bù được đánh giá trong một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mở rộng cho thấy bệnh nhân được điều trị với entecavir 1 mg/ ngày (n = 102) hoặc adefovir dipivoxil 10 mg/ ngày (n = 89) (nghiên cứu 048). Danh sách các phản ứng phụ được liệt kê, một phản ứng bất lợi bổ sung [giảm 

bicarbonat trong máu (2%)] được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir qua tuần thứ 48. Tỉ lệ tử vong tích lũy trong nghiên cứu là 23% (23/102) và nguyên nhân tử vong nói chung là liên quan đến gan. Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là 12% (12/102). Các tác dụng phụ nghiêm trọng thường có liên quan đến gan, với tần suất tích lũy là 69%. Bệnh nhân có chỉ số CTP (Child-Turcotte-Pugh) cao có nguy cơ cao phát triển các tác dụng phụ nghiêm trọng.
Bất thường xét nghiệm: Qua tuần điều trị thứ 48 giữa các bệnh nhân điều trị bằng entecavir bị xơ gan mất bù, không có ALT > 10 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường và > 2 lần chỉ số ban đầu, và 1% bệnh nhân có ALT > 2 lần chỉ số ban đầu với tổng bilirubin> 2 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường và > 2 lần chỉ số ban đầu. Mức albumin < 2,5 g/ dl xảy ra ở 30% bệnh nhân, nồng độ lipase > 3 lần chỉ số ban đầu xảy ra ở 10% bệnh nhân và số tiểu cầu < 50.000 / mm3 xảy ra ở 20% bệnh nhân.
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV: nghiên cứu độ an toàn của entecavir ở một số ít bệnh nhân đồng nhiễm HIV/ HBV dùng phương pháp điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hoạt tính cao) tương tự như nghiên cứu độ an toàn ở bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc.
Giới tính/ độ tuổi: Không có sự khác biệt rõ ràng về độ an toàn của entecavir đối với giới tính (khoảng 25% phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng) hoặc độ tuổi (khoảng 5% bệnh nhân > 65 tuổi).

Quá liều và cách xử trí: 
- Quá liều: 
Chưa có báo cáo về việc quá liều entecavir ở người. Những đối tượng khỏe mạnh đã dùng entecavir với liều 20 mg/ngày trong hơn 14 ngày và liều duy nhất lên đến 40 mg mà không bị gia tăng hoặc xảy ra tai biến đột xuất nào. 
- Cách xử trí: 
Nếu có trường hợp dùng thuốc quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi xem có biểu hiện nào về sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ.
 

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:
Suy thận: Cần điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy thận và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.
Trầm trọng thêm bệnh gan: Bệnh viêm gan B mạn tính nặng lên là tương đối phổ biến và được đặc trưng bởi sự tăng đột ngột của ALT huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi rút, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân khi mức HBV DNA trong huyết thanh giảm. Trong số những trường hợp điều trị bằng entecavir, việc trầm trọng hơn của bệnh có thời gian khởi phát trung bình là 4-5 tuần. Ở những bệnh nhân bị xơ gan còn bù, sự tăng ALT huyết thanh thường không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc suy gan. Bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao bị xơ gan mất bù tùy theo mức độ trầm trọng của bệnh gan, do đó bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
Bệnh viêm gan cấp tính nặng lên cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngưng điều trị viêm gan B. Việc trầm trọng thêm của bệnh sau điều trị thường liên quan đến sự tăng HBV DNA, và phần lớn có thể tự khỏi. Tuy nhiên, các trường hợp nặng bao gồm cả tử vong đã được báo cáo.
Trong số những bệnh nhân chưa từng được điều trị bằng nucleosid dùng entecavir, đợt trầm trọng thêm của bệnh sau điều trị có thời gian khởi phát trung bình từ 23-24 tuần, và hầu hết được báo cáo ở bệnh nhân có HBeAg âm tính. Chức năng gan phải được theo dõi trong những khoảng thời gian lặp lại cùng với việc theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị viêm gan B. 
Bệnh nhân bị xơ gan mất bù: tỷ lệ các phản ứng bất lợi ở gan nghiêm trọng hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bị xơ gan mất bù, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc CTP (Child-Turcotte-Pugh) tuýp C, so với ở bệnh nhân bị xơ gan còn bù. Ngoài ra, những bệnh nhân bị xơ gan mất bù có thể có nguy cơ cao nhiễm acid lactic và có các tác dụng bất lợi lên thận như hội chứng gan thận (Hepatorenal syndrome - HRS). Do đó, các thông số lâm sàng và xét nghiệm phải được theo dõi chặt chẽ ở nhóm bệnh nhân này.
Nhiễm acid lactic và chứng gan to nhiễm mỡ trầm trọng: gồm cả những ca tử vong, đã được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleosid đơn lẻ hay phối hợp với các thuốc kháng retrovirus.
Sự xuất hiện của acid lactic (không có tình trạng thiếu oxy huyết), đôi khi gây tử vong, thường liên quan đến gan to nhiễm mỡ trầm trọng, đã được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleosid. Vì entecavir là một chất tương tự nucleosid, nên nguy cơ này không thể bị loại trừ. Cần ngưng dùng điều trị bằng các chất tương tự nucleosid khi nồng độ aminotransferase tăng nhanh, tiến triển thành gan to hoặc nhiễm toan chuyển hóa / tăng acid lactic máu với tình trạng không rõ. Các triệu chứng tiêu hóa lành tính, như buồn nôn, nôn mửa và đau bụng, có thể biểu hiện sự tăng acid lactic. Các trường hợp nặng, đôi khi gây tử vong, có liên quan đến viêm tụy, suy gan/ gan nhiễm mỡ, suy thận và nồng độ lactat trong huyết thanh cao. Cần thận trọng khi kê đơn các chất tương tự nucleosid cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ bị béo phì) có gan to, viêm gan hoặc có các yếu tố nguy cơ khác do bệnh gan. Những bệnh nhân này nên được theo dõi sát sao.
Để phân biệt giữa tăng aminotransferase do đáp ứng với điều trị và tăng do có liên quan đến acid lactic, bác sĩ nên đảm bảo rằng những thay đổi ALT có liên quan đến việc cải thiện các dấu hiệu xét nghiệm khác của bệnh viêm gan B mạn tính.
Bệnh nhân đề kháng với lamivudin: đột biến trong polymerase HBV mã hóa thay thế kháng lamivudin có thể dẫn đến sự xuất hiện các thay thế phụ theo sau, bao gồm cả những biến chứng liên quan đến kháng thuốc entecavir (ETVr). Trong một tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đề kháng với lamivudin, sự thay thế ETVr còn lại rtT184, rtS202 hoặc rtM250 đã có mặt ở thời điểm bắt đầu. Bệnh nhân có HBV đề kháng với lamivudin có nguy cơ cao kháng entecavir so với những bệnh nhân không đề kháng với lamivudin. Khả năng tích lũy entecavir sau khi điều trị 1, 2, 3, 4 và 5 năm đối với các nghiên cứu trên bệnh nhân đề kháng với lamivudin lần lượt là 6%, 15%, 36%, 47% và 51%. Đáp ứng của thuốc với vi rút nên được theo dõi thường xuyên trên nhóm bệnh nhân đề kháng với lamivudin và nên tiến hành kiểm tra khả năng kháng thuốc. Ở những bệnh nhân có đáp ứng với vi rút  sau 24 tuần điều trị với entecavir, nên xem xét đến việc thay đổi điều trị. Khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có tiền sử đề kháng với lamivudin, nên sử dụng phối hợp entecavir cộng với thuốc kháng vi rút khác (không có kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir).
Đề kháng với lamivudin trước đó có liên quan đến nguy cơ gia tăng việc đề kháng với entecavir sau đó bất kể ở mức độ nào của bệnh gan. Ở những bệnh nhân bị xơ gan mất bù, sự đột biến vi rút kháng thuốc có thể liên quan đến các biến chứng lâm sàng nghiêm trọng của bệnh gan. Vì vậy, ở những bệnh nhân bị cả xơ gan mất bù và HBV đề kháng với lamivudin, nên dùng entecavir kết hợp với thuốc kháng vi rút khác (không có kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) hơn là dùng đơn trị liệu entecavir.
Trẻ em: Tỷ lệ đáp ứng với vi rút thấp hơn (HBV DNA < 50 IU/ ml) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân trẻ em với HBV DNA ban đầu ≥ 8,0 log10 IU/ ml. Entecavir nên được sử dụng ở trẻ em chỉ khi nào lợi ích vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ em (ví dụ như kháng thuốc). Do một số trẻ em có thể cần điều trị lâu dài hoặc thậm chí cả đời bệnh viêm gan B mạn tính, nên xem xét đến tác động của entecavir đối với các phương pháp điều trị trong tương lai.

Bệnh nhân ghép gan: Chức năng thận cần được đánh giá cẩn thận trước và trong khi điều trị bằng entecavir ở những người nhận ghép gan đang dùng ciclosporin hoặc tacrolimus.
Bệnh nhân đồng nhiễm với viêm gan C hoặc D: Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân đồng nhiễm vi rút viêm gan C hoặc D.
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV không được điều trị cùng thuốc kháng vi rút: entecavir không được đánh giá ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV/ HBV không đồng thời được điều trị HIV. Sự xuất hiện kháng HIV đã được quan sát thấy khi dùng entecavir để điều trị viêm gan loại B mạn tính ở những bệnh nhân nhiễm HIV không dùng liệu pháp kháng vi rút hoạt tính cao (HAART). Do đó, không nên dùng trị liệu với entecavir cho những bệnh nhân đồng nhiễm HIV/ HBV không dùng liệu pháp HAART. Entecavir chưa được nghiên cứu như là một thuốc điều trị nhiễm HIV và không được khuyến cáo cho việc sử dụng này.
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV/ HBV được điều trị cùng thuốc kháng vi rút: entecavir đã được nghiên cứu ở 68 người bị HIV/ HBV đồng nhiễm lao được sử dụng phác đồ HAART có lamivudin. Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở những bệnh nhân HBeAg âm tính đồng nhiễm HIV. Có ít dữ liệu về bệnh nhân đồng nhiễm HIV có số lượng CD4 thấp (<200 tế bào/ mm3).
Nói chung, bệnh nhân nên được khuyên rằng điều trị bằng entecavir chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền HBV và do đó vẫn nên áp dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.
* Cảnh báo về các thành phần khác của sản phẩm: 
   Sản phẩm này có chứa:
- Lactose monohydrat: không nên sử dụng thuốc cho bệnh nhân không dung nạp lactose, chứng thiếu hụt lactase Lapp hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose.
- Dầu thầu dầu: có thể làm tăng khả năng bị rối loạn tiêu hóa như đau bụng, tiêu chảy. 
 

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim. Kèm theo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc bên trong hộp.

Điều kiện bảo quản, hạn dùng, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc:

- Điều kiện bảo quản: Nơi khô, nhiệt độ dưới 30⁰C.

Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất. Không được dùng thuốc đã quá hạn dùng.

Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: TCCS

Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất thuốc:

Tên cơ sở  sản xuất : CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC PHẨM HÀ TÂY

Địa chỉ: Tổ dân phố số 4, P. La Khê, Q. Hà Đông, TP. Hà Nội

CÔNG TY CP DƯỢC PHẨM DAVINCI - PHÁP

Website: http://www.davincipharma.com

Email: contact@davincipharma.com

Tel: 04. 22420168 - 04. 85852670